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后来，朝廷终于发现了他的才华，将他任命为建康知府、江东安抚留守，他又将全部的身心都投入到了防御蒙古、提高民生中去了。

公元1234年，宋理宗听从赵葵兄弟二人的建议，派兵进入中原，史称“端平入洛”，吴潜在知道后极力反对，连上多封奏折劝谏却无功而返，并因说话太直，得罪了当时的丞相郑清之，不久就遭到弹劾，被贬为秘阁修撰，但不久之后又被起复，担任江西转运副使，后来又转任江西安抚使。

也就是在这期间，吴潜碰到了他的伯乐——魏了翁，这位名臣非常赏识吴潜的能力，上奏朝廷请求将他留在自己的府中辅佐自己，后来更是在去世之前将他推荐入朝，被宋理宗任命为工部侍郎、知江州，不过这位老哥竟然又一次拒绝就任，反而继续返回魏了翁身边，最终还是魏了翁发挥自己的人脉再次运作，将其改任为兵部侍郎。

不过在这之后，吴潜又因为‘丁母忧’（母亲去世），参与到储君选举及党政之争等原因，官场生涯一直起起伏伏，最终罢官回家。

可在丁大全被贬之后，朝中已无人可用，在这危难之际，宋理宗再次将他起复，任左丞相兼枢密使，并加封为庆国公。

这样一个宦海沉浮了数十年的老人，在朝中自然有着极高的地位，贾似道想独掌大权，吴潜就是他绕不过的那道坎，更何况二人本来就不太对付，于是贾似道自然而然地将其视为眼中钉，肉中刺，无时无刻不想将他扳倒。

恰巧此时，吴潜为了替被诬杀的曹士雄与向士壁二人出头，与贾似道针锋相对，贾似道便趁机向宋理宗进谗言道：“有童谣云：大蜈蚣、小蜈蚣，尽是人间业毒虫。夤缘攀附有百足，若使飞天能食龙。”

蜈蚣，音译过来就是吴公，这摆明了就是诬告，毕竟谁会拿一首童谣当真呢？更何况这个童谣可能就是贾似道自己编的。

但宋理宗信，不过他那仅存不多理智告诉他，仅凭一首童谣就怀疑自己倚仗的朝中元老实在有些不切实际。

可怀疑的种子一旦种下，早晚都会结出恶果。

看到宋理宗怀疑的眼神，贾似道决定再加一把火，于是他便让自己的党羽——侍御史沈炎以宋理宗立忠王为太子时，吴潜以忠王身体不好，想拥立济王的陈年旧账来弹劾他，这一下正好戳中了宋理宗的软肋，因为宋理宗当年就是靠着当时的权相史弥远支持，矫诏废掉了当时的太子赵竑才上位的，所以在立嗣这件事上很忌讳有臣子参与其中。

于是在公元1260年，再相仅半年的吴潜被贬谪到循州（今广东惠阳）。

但仅仅把吴潜赶出朝堂，不是贾似道的目的，斩草不除根，也不是贾似道的性格，他要做的，是让吴潜死！

次年，贾似道派心腹刘宗申赴循州担任知州，并让其秘密杀死吴潜。

1262年正月，为了让吴潜的死在朝中翻不起浪花，贾似道再次以立储之事向宋理宗进谗言，又一次触怒了宋理宗，宋理宗遂下诏吴潜党人，永不录用！

此时，贾似道知道，吴潜的死期到了。

五月，刘宗申接到贾似道的指示，假意设宴为吴潜庆生，却悄悄在酒中下了剧毒，吴潜不知有诈，饮下毒酒，当他感觉到腹内剧痛时心知不妙，但为时已晚。

几日后，毒渗入脏腑，吴潜强忍剧痛，挥笔写下遗书，而后穿戴整齐，端端正正地坐在椅子上，离开了人世，享年68岁。

值得一提的是，他的四个儿子也都非常厉害，其中长子吴璞与次子吴琳于宝佑四年（公元1256年）一同中了进士，吴璞最后还官至吏部尚书，掌管天下文官的任免；三子吴定乃是一代名儒，拒绝萌荫入仕，四子吴实从军入伍，最终战死沙场。

（PS：再加一个小知识，吴潜有一个重孙名叫吴镇，与黄公望、倪瓒、王蒙合称"元代画苑四大家"，简称‘元四家‘。）

在吴潜去世13年后，刚刚即位的宋恭帝赵显为吴潜昭雪，追复原官，并于第二年赐谥号“少师”。

在将吴潜赶出朝堂之后，贾似道其实已经控制了所有的朝政，但他却时刻保持危机感，将目光又投向了另一名朝中大员——李曾伯。

李曾伯出身于官宦世家，他的祖上是北宋末年的大奸臣李邦彦，就是因为他在金兵逼近北宋都城开封之时还在力主割地求和，最终直接导致北宋灭亡。